세포 사멸은 정상적인 생명 현상이며 관련 연구는 생명 과학 분야의 핫스팟이었습니다. 문장의 다른 메커니즘 중에서 세포 사멸의 방식도 다릅니다. 공통 세포 사멸, 열분해, 괴사, 스틱 사멸 등이 있습니다. 그 중 2012년에 명명된 새로운 유형의 세포 사멸 방법인 철분 사멸이 최근 몇 년 동안 연구의 초점이 되었습니다. 철과 유사하게 구리도 모든 살아있는 유기체에서 없어서는 안 될 미량 원소이며 일반적으로 포유류 세포에서 극히 낮은 수준으로 유지됩니다. 항상성 메커니즘을 유지하기 위한 임계값을 초과하는 세포 내 구리 이온 농도도 세포 독성을 나타냅니다.

2022년 3월 사이언스 매거진은 세포 사멸 주제에 따라 구리로 유도된 세포 사멸이라는 제목의 과학 논문을 발표했으며, 제1저자는 Harvard 및 MIT Broad Institute의 Todd R. Golub 팀의 Peter Tsvetkov입니다. . 이 기사에서 연구원 유인물의 발생 메커니즘은 "구리 사멸"(Cuproptosis)로 명명된 세포 사멸, 파이롭토시스, 괴사성 사멸 및 철분 사멸의 알려진 제어된 세포 사멸 모드와 분명히 다릅니다.

연구원들은 현상, 메커니즘 및 질병 모델 분석을 통해 트리카르복실산 회로(TCA)의 리포아실화된 구성 요소에 구리가 직접 결합하여 구리 사멸이 발생한다는 사실을 발견했습니다. 이것은 리포일화된 단백질의 응집과 철-황 클러스터 단백질의 손실로 이어지며, 이는 단백질 독성 스트레스와 궁극적으로 세포 사멸을 유발합니다.

연구자들은 먼저 서로 다른 구조의 구리 이오노포어를 가진 489개의 서로 다른 세포주를 테스트했으며 구리 이오노포어가 주로 세포 내 구리 축적에 의존하는 세포 사멸을 유도할 수 있음을 입증했습니다. 이 사멸 방식이 알려진 세포 사멸 방식에 의해 영향을 받는지 확인하기 위해 연구자들은 세포 사멸의 핵심 인자인 BAXhe BAK1을 녹다운하고 알려진 세포 사멸 방식 억제제(카스파제 억제제, 철분 사멸 Ferrostatin)를 사용하여 세포를 처리했습니다. -1, necro stain-1 to necrotizing apoptosis, and N-pancreatic cysteine ​​to necrotizing apoptosis), 그리고 copper ionophore에 의해 유도된 세포 사멸이 제거되지 않음을 발견했습니다. 이것은 구리 이온 운반체에 의한 세포 사멸이 알려진 세포 사멸 방식과는 별개의 메커니즘임을 시사합니다.

한편, 연구자들은 미토콘드리아 호흡에 더 의존하는 세포가 해당작용에 의존하는 세포보다 구리 이온 유도제에 약 1,000배 더 민감하다는 것을 관찰했습니다. 미토콘드리아 항산화제, 지방산 및 미토콘드리아 기능제로 치료하면 구리 이온에 대한 세포의 민감도를 크게 변화시킬 수 있습니다.

또한 전자 수송 사슬(ETC) 복합체 억제제와 미토콘드리아의 피루브산 섭취 억제는 구리로 유도된 세포 사멸을 감소시켰으며 그 중 어느 것도 철분 사멸에 영향을 미치지 않았습니다. 동시에 구리 운반체를 처리한 세포에서 트리카르복실산 회로(TCA) 관련 대사물의 양이 변화하는 것을 발견했으며, 이는 트리카르복실산 회로(TCA) 단계에서 세포 사멸이 작용할 수 있음을 나타냅니다.

구리 사멸의 대사 경로를 추가로 탐색하기 위해 게놈 차원의 CRISPR-Case9 기능 상실 검사에서 FDX 1을 포함하여 구리 이온 운반체 유도 세포 사멸과 관련된 7개의 유전자를 확인했습니다. 구리 이온 운반체 유도 세포 사멸. 과량의 구리는 리포일화된 단백질의 FDEX 1의 손실을 촉진하여 단백질 리포일화 기능의 완전한 손실로 이어지고 세포 내 피루브산, A-쿠프로글루타레이트의 축적 및 석시네이트의 소비는

연구팀은 전반적으로 새로운 형태의 세포사멸법을 발견해 기존 세포사멸법과 구분하기 위해 구리사멸(쿠프로토시스)이라는 이름을 붙였다. 구리 사멸의 주요 과정은 트리카르복실산 회로(TCA) 주기의 리포일화 성분에 직접 결합하는 세포 내 구리 이온의 축적에 따라 달라집니다. 단백 독성 스트레스를 유발하고 세포 사멸을 유도합니다. 연구팀은 FDX 1이 구리 사멸의 주요 조절인자이자 단백질 아실화의 상류 조절인자임을 밝혔습니다.

풍부한 FDX 1 및 리포일화된 단백질은 다양한 인간 종양과 밀접하게 연관되어 있습니다. 높은 수준의 리포일화된 단백질을 가진 세포주는 구리 사멸에 더 민감한 것으로 확인되었습니다. 이러한 결과는 구리 이온 운반체가 이러한 대사 기능을 가진 암세포에 대한 잠재적인 치료제가 될 수 있음을 시사합니다.